父親的生育年齡會影響寶寶的健康嗎？

簡要回答

2010年的全國人口普查資料顯示，男女結婚年齡在10年內推遲了1.5歲，男性結婚年齡平均爲26.7歲，相應的生育年齡也推遲。目前，對於母親高齡國際上的定義爲35歲及以上，但對於父親高齡的定義還沒有明確的界限，在研究中大多數把父親高齡定義爲>40歲。

父親生育年齡與基因變異
大多數專家認爲父親生育年齡對子代影響的原因與父親的基因變異相關。男性生殖細胞有絲分裂的次數比女性生殖細胞多，隨着每次細胞分裂，基因組的複製都可能引入複製錯誤的突變，而基因突變、染色體畸形都可能是導致子代不良預後的原因。其他的年齡依賴因素，如DNA複製保真度降低、修復效率低下或誘變劑反覆暴露也可能參與了複製錯誤的累積。有學者認爲，這種錯誤的增多是帶有突變的精原細胞在正常睾丸內以類似腫瘤發生的過程被主動選擇和進行克隆擴增的現象，並稱這一過程爲“自私選擇”。
這種現象在所有男性體內都有發生，尤其是在高齡男性中。其次，中老年男性生殖道感染所帶來的損傷較年輕男性更多，其接觸的輻射、致突變物質、有毒物質等有害因素也更多，這都有可能是高齡父親基因變異發生更多的原因。研究發現，隨着年齡的增加，精子中DNA 複製發生的有害突變不斷積累。成年男性機體的各項生理功能隨着年齡的增加而呈現下降趨勢，尤其是生殖器官功能下降導致精子防禦功能降低，而同時機體免疫力降低，罹患疾病的概率增加，致病因子繼發作用於生殖系統，導致DNA損傷。研究表明，精子DNA甲基化缺陷增多與父親高齡相關；重要的是，這些缺陷中有許多是在控制神經、精神和行爲障礙的調控區域，可能是導致子代精神類疾病的原因。

父親生育年齡與新發突變
基因突變會造成多種後果，如驅動進化或引起疾病。DNA損傷有外源性原因，如電離輻射、致突變化學物質；也可以有內源性原因，如氧化呼吸和DNA複製(DNA replication)錯誤。內源性和外源性損傷均可透過DNA修復途徑進行修復，而DNA修復途徑在哺乳動物中是高度保守。然而，損傷修復途徑並不完善，每一代都會發生新發突變(de novo mutation, DNMs)。
夫婦高齡，高母齡尤其是高父齡(40-50歲以上)(advanced paternal age，APA)是DNMs的絕對危險因素。平均每個子代存在70.3個新發突變，6.7個INDELs (Kohailan et al, 2022)；子代新發突變與父母年齡成正相關，父親每增加1歲，孩子增加1.51個新發突變；母親每增加1歲，孩子增加0.37個新發突變（Jónsson et al. 2017）。新發突變發生在特定的致病或疑似致病位點，就可能導致疾病發生。這類基因新發突變，是絕大多數單基因顯性遺傳病的發病原因。
根據黃荷鳳院士推算，新發突變導致的單基因顯性遺傳病的人羣發病率約爲0.375%，1/270！這已經是唐氏綜合徵(0.147%)的3倍。我國按年1000萬新生兒分娩量計算，每年新發突變引起的單基因顯性遺傳病患兒可能超過3.7萬人。根據筆者推算，被“漏診”的基因組疾病新生兒可能會超過3萬。可見預估超過6萬的先天性缺陷的新生兒被忽略，尤其是神經性、肌肉性的嚴重的遺傳病(超過50%)，可能無法在胎兒超聲監測中被發現。
由於存在隨機變異，給定一個特定的突變率，實際突變的數量認爲是泊松分佈。線性模型(斜率爲每年2.01個突變)，這個線性模型可以解釋了94%的突變數量(隨父親的年齡改變而觀察到的突變計數)(90%置信區間(CI):[80.1%， 100%])。當模擬指數模型時(圖中的紅色曲線)，預估父、母突變總數每年增加3.23%。該模型可以解釋了96.6%突變數量 (90% CI:[83.2%， 100%])。第三個模擬的數學模型(圖中的藍色曲線)：假設母親的突變率是一個常數，爲14.2，而父親的突變呈指數增長，這就解釋了97.1%突變數量 (90% CI:[84.3%， 100%])；父親突變率預估每年增加4.28%，相當於每16.5年翻一番，50年增加8倍。在78個trios組中，76名父親的年齡在18歲到40.5歲之間，這三個數學模型之間的差異不大。總之一句話，父系DNM的數量會隨着父親的年齡而增加或可能加速增加(Kong et al. 2012)。
透過染色體，父親年齡每年DNM的估計增加數與觀察到的平均突變數繪製成圖。給出了95%置信區間。實線對應的模型中，假定父親的年齡對新發突變數與染色體上的平均突變數成比例。從左到右，這些點分別對應染色體21、22、19、20、15、17、18、14、16、13、12、9、10、11、8、7、6、3、5、4、2、1(Kong et al. 2012)
高齡母親的孩子比年輕母親的孩子更容易發生的母源性的基因重排，因爲女性的發生基因重排的概率高於男性。而來源於父親的基因突變數量要比女性多得多。
據估計，人類新生兒的新發的點突變的平均數量約爲60-80。一些研究表明，這些突變在自閉症和精神分裂症患者中富集，由於這些新生突變主要來自父親，並隨着父親年齡的增長而積累。
人類的基線突變率約爲每一代每個核苷酸1.1 × 10^8（全基因組範圍內可能更高），這意味着，每16.5年，DNM的數量就會翻一番，因此男性生育年齡從25歲左右推遲到40歲左右，其生育風險明顯提高。精子中與年齡相關的整體突變負荷增加這個事實，現在已被廣泛接受，歸因於男性生殖細胞不斷分裂。因爲細胞分裂和增殖會增加DNA複製錯誤的風險，點突變隨着時間的推移而積累。這與女性生殖細胞分裂形成了鮮明的對比，在女性生殖細胞中，每個卵母細胞(oocyte)只能分裂23次，所有分裂都發生在出生之前。Goldmann等(2016)研究發現，每年母親新增的DNM約0.24個(相比之下，父親每年DNM增加數量爲0.91個)。
與衰老相關的母系和父系突變的潛在分子事件可能是不同的，多數母系突變是由於DNA雙鏈斷裂修復失敗，而不是複製錯誤引起的。目前的共識仍然是，男性生殖細胞中與年齡相關的DNM數量是女性生殖細胞的三倍以上，子代新發的點突變主要來源於父親。

父親生育年齡與嵌合突變
細胞在增殖過程中會發生基因突變，導致同一個體的不同細胞具有不同的基因型，這種現象被稱爲嵌合(mosaicism)。在整個發育和衰老過程中，人類細胞累積突變，導致細胞水平的基因組嵌合體和遺傳多樣性。嵌合現象在體細胞和生殖細胞中均可發生。腫瘤的發生就與體細胞基因變異密切相關，但體細胞基因突變不會遺傳。而存在於性腺(生殖細胞)中的嵌合突變則可以影響後代。
女性生殖細胞在胚胎髮育後不會增殖，在青春期後的大部分時間裏，男性生殖細胞則具有令人難以置信的增殖能力，每秒產生1000個新生精子(Fayomi和Orwig, 2018)。大多數新突變是中性的或可能對精子有害，但某些突變似乎能具有選擇性生長優勢(selective growth advantage)，也可能對後代產生不良後果，例如，RAS通路相關基因突變會導致軟骨發育不全(achondroplasia)(Goriely和Wilkie, 2012)。隨着時間的推移，精子中嵌合突變在個體內和個體之間都非常穩定，因此可對疾病風險進行預測。
在某些疾病如由SCN1A或PCDH19突變引起的孤獨症譜系障礙(ASD)或早期嬰兒癲癇中，多達20%的致病突變可在精子中檢測到的嵌合突變。
父親生育年齡每增加16歲，子代體內的DNM數量就會增加一倍，且在子代的兒童時期，其80%的DNM來自父親。雖然可以透過檢測父母的血樣，來識別生殖細胞中是否存在的嵌合突變，並只能解釋3%-8%的DNM引起單基因病風險。
Rahbari等(2016)研究中，發現在親代生殖細胞系中，3.8%的突變爲嵌合突變，1.3%的突變爲兄弟姐妹共有。在胚胎形成的早期和原始生殖細胞分化期間，每個細胞分裂的突變率較高，但在精子形成後期，其突變率顯著降低。
Yang等(2021)對12健康男性(18-22歲)血液和精子的全基因組測序(300X)，選取等位基因分數（AF）大於1%的突變頻率作爲納入標準。爲探究不同批次間精子嵌合突變的穩定性，研究人員還在一年內對9名年輕男性進行了3次（0，6月和12月）精液重複取樣。結果發現受試者精子中有有9-38個嵌合突變，血液中有23-54個嵌合突變，1-16個精液和血液共有嵌合突變。
換言之，每份精液樣本中平均有33.3±12.1(10-50)個嵌合突變，平均AF約爲4.8%。2/3的精子嵌合突變在外周血樣本中檢測不到，80%的血液嵌合突變也不存在於精液樣本中。嵌合突變在基因組中是均勻分佈的，不具有染色體的偏好性。至少在一年以內，精子嵌合突變的數量和類型幾乎一致。隨着年齡增加，血液中的嵌合突變類型和數目會累積增多，而精子中的嵌合突變則保持不變(與DNM不同)。因爲精子中的嵌合突變可能起源於胚胎發生時期，受幹細胞微環境的影響。
總共25名受試者中，精子中嵌合突變的平均數爲30.9個。其中，外顯子突變有1.6個，臨牀高風險的缺失突變（CADD>25）有0.3個。每15個“看似”健康男性中就有1個人攜帶影響子代健康的致病性嵌合突變。例如自閉症(發病率約4/1000)中，預估15%是由嵌合突變引起的。

父親生育年齡與精神分裂症、自閉症
透過分析相關流行病學和實驗室的研究，發現出生缺陷與父親年齡、環境因素和飲酒之間可能存在的關聯性。研究表明，父系影響可以透過如DNA甲基化、組蛋白修飾和m-RNA等表觀遺傳學機制導致出生缺陷，這些機制可以在不改變DNA序列的情況下影響基因的表達方式。父親的年齡對後代表型和獲得性先天畸形的概率有顯著影響。研究發現，父親的年齡與精神分裂症、自閉症和出生缺陷的發病率呈正相關。

父親生育年齡與ADHD
父親生育年齡超過45週歲，子代患成人注意缺陷多動障礙(Adult
attention-deficit/hyperactivity disorder，ADHD)風險是生育低齡父親的13倍。
ADHD是一種持續至成年期、以注意力不集中、衝動、多動爲表現的神經系統發育性疾病，是一種常見的成人疾病，被認爲是兒童期 ADHD 的持續。該病在普通人羣中的患病率爲 2%-5%，在精神障礙患者人羣中的患病率爲 10%-20%。
主要特徵爲：內在的不安分而非多動、缺乏耐心、追求刺激和開銷過度而非衝動行爲、注意力不集中以及低成就和雜亂無章等功能損害。在被診斷爲 ADHD 的兒童中，到 25 歲之前僅有約 15% 滿足注意缺陷多動障礙 (ADHD) 的全部診斷標準，而更大部分 (65%) 的患者符合《精神障礙診斷與統計手冊》中 ADHD 部分緩解的診斷標準。

其他因素
食物匱乏會導致顯著的表觀遺傳學差異：父親童年時期食物匱乏與後代較低的心血管死亡率相關。父親暴露在吸菸和輻射環境中可能會影響子代的基因組，有數據顯示吸菸會改變精子中的ｍRNA。
相關研究還發現，父親飲酒會對精子DNA造成表觀遺傳效應影響。多達75%“胎兒酒精綜合徵”患兒的親生父親都是酗酒者，表明父親在懷孕前飲酒會對後代產生負面影響。
美國一項研究發現，父親年齡越大，嬰兒早產、低出生體重和低Apgar評分的風險越高。校正母親年齡後，父親年齡在45歲或以上的嬰兒早產的概率比父親年齡爲25~34歲的嬰兒高出14%（比值比爲1.14，95%可信區間爲1.13~1.15），並且新生兒癲癇發作概率高出18%（比值比爲1.18，95%可信區間爲0.97~1.44），但與胎齡無關。年齡最大組的父親，其妻子患有妊娠期糖尿病概率較對照組高出34%（比值比爲1.34，95%可信區間爲1.29~1.38）。據估算，13.2%（95%可信區間爲12.5%~13.9%）的嬰兒早產和18.2%（95%可信區間爲17.5%~18.9%）的母親妊娠期糖尿病可歸因於父親的高齡。